Спустя два года после событий предыдущей игры Нейтан «Нейт» Дрэйк и Виктор «Салли» Салливан посещают паб в Лондоне для встречи с человеком по имени Толбот, который заинтересован в приобретении кольца Нейта, принадлежавшего его предку Сэру Фрэнсису Дрейку. Нейт и Салли обвиняют Толбота в передаче им фальшивых банкнот, и завязывается драка. Снаружи паба Нейт и Салли оказываются обезврежены Чарли Каттером, сообщником Толбота. Появляется Кэтрин Марлоу, клиент Толбота, и крадет кольцо Дрейка. Далее Каттер стреляет в Салли и Нейта.