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Harry Burns (Billy Cristal) y Sally Albright (Meg Ryan) son dos estudiantes universitarios que se conocen por casualidad, cuando ella se ofrece a llevar Harry en su coche. Durante el viaje hablan sobre la amistad entre personas de diferente sexo y sus opiniones son absolutamente divergentes: mientras que Harry está convencido de que la amistad entre un hombre y una mujer es imposible, Sally cree lo contrario. A pesar de ello, pasan los años y su relación continúa.